Nod樣受體（NLR）是一種胞內(nèi)模式識(shí)別受體，具有識(shí)別入侵病原體和激活先天免疫反應(yīng)的重要功能。在識(shí)別微生物成分后，某些NLR會(huì)形成胞漿的多蛋白復(fù)合物，稱之為炎性體，作為招募、裂解和激活炎性caspase的平臺(tái)。Caspase-1的炎性體激活對(duì)IL-β1和IL-18成熟和分泌很關(guān)鍵。IL-1和IL-18這兩個(gè)緊密相關(guān)的IL-1家族細(xì)胞因子對(duì)宿主免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵調(diào)控因子的作用。
一些報(bào)道已證實(shí)了炎性體通路缺陷與病理狀態(tài)之間的。自身炎癥性疾病、穆-韋二氏綜合征（MWS）、家族性寒冷型自身炎癥性綜合征（FACS）和新生兒期發(fā)病的多系統(tǒng)炎性疾?。∟OMID）均與NLRP3突變相關(guān)，此突變導(dǎo)致NLRP3炎性體組成型激活。與此相反，zui近有研究證實(shí)降低NLRP3表達(dá)的單核苷酸多態(tài)性與炎性腸?。↖BD）易感性增高相關(guān)1。盡管自身炎癥性疾病似乎主要是由于活性IL-1水平增高所致，但I(xiàn)L-18被認(rèn)為是腸病的關(guān)鍵影響分子。這一觀點(diǎn)是基于一些自相矛盾的發(fā)現(xiàn)，即在實(shí)驗(yàn)小鼠模型中IL-18缺失和IL-18高表達(dá)均加劇了結(jié)腸上皮損傷所引起的腸炎2-5。此外，克羅恩病（Crohn's disease）患者結(jié)腸組織中IL-18表達(dá)均上調(diào)6?？偠灾@些數(shù)據(jù)表明IL-18有可能在調(diào)控粘膜免疫中發(fā)揮了保護(hù)和損害的雙重作用。
zui近兩項(xiàng)小鼠研究提供了進(jìn)一步的證據(jù)，說(shuō)明Nlrp3炎性體、Caspase-1和IL-18是預(yù)防結(jié)腸炎所必需的7,8。研究人員用葡聚糖硫酸鈉（DSS，一種對(duì)結(jié)腸上皮有毒的多聚糖）對(duì)各種不同Nlrp3炎性體元件缺乏的小鼠表型，進(jìn)行5天處理7,8。相對(duì)于DSS處理的野生型小鼠，用DSS處理Caspase-1-/- 或 Nlrp3-/-小鼠導(dǎo)致胃腸出血，結(jié)腸縮短，體重顯著減輕以及生存率降低。在DSS處理后，Caspase-1-/- 和 Nlrp3-/- 小鼠還表現(xiàn)出腸系膜淋巴結(jié)、結(jié)腸以及脾或肝臟中細(xì)菌入侵增多的跡象。高水平的細(xì)菌傳播表明炎性體信號(hào)通路是在腸組織損傷后重建上皮層完整性所必需的8。
為了確定腸組織修復(fù)是否依賴于IL-1β或IL-18，研究人員測(cè)定了DSS處理的野生型小鼠血清中每種細(xì)胞因子的濃度7,8。盡管DSS僅引起IL-1β水平輕微增高，然而在血清和結(jié)腸本身IL-18水平卻顯著增高。IL-18主要是由非造血細(xì)胞產(chǎn)生的，而并非粘膜固有層中的巨噬細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞7。為了確定IL-18水平增高的功能意義，在DSS處理后0-2天內(nèi)，將重組IL-18注射到Caspase-1-/-小鼠體內(nèi)7。外源IL-18的加入使得DSS處理的Caspase-1缺陷小鼠能夠存活并維持穩(wěn)定的體重，證實(shí)IL-18是防止DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎所必需的關(guān)鍵因子。這些結(jié)果表明急性激活后腸上皮細(xì)胞IL-18的生成減少有可能損害了粘膜屏障，增加了腸道炎癥性疾病的易感性。
與炎性腸病相關(guān)的慢性炎癥增加了結(jié)腸直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)9。值得注意的是，炎性體信號(hào)通路與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸直腸癌之間的zui近也被確定7 , 1 0。與炎性體發(fā)揮保護(hù)作用相一致，Allen等通過(guò)前致癌物氧化偶氮甲烷和周期性注射DSS，證實(shí)缺失Caspase-1、ASC或Nlrp3的小鼠相對(duì)野生型小鼠更易患炎癥相關(guān)的結(jié)腸直腸癌10。與此相反的是，缺乏Caspase-1負(fù)調(diào)控因子Caspase-12的小鼠也在相似的藥物處理后表現(xiàn)出腫瘤發(fā)生增高7。盡管這些研究明確地證實(shí)了炎性體和結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生之間的，但還有必要開(kāi)展進(jìn)一步的研究，以便確定炎性體信號(hào)通路抑制和促進(jìn)腸炎的調(diào)控機(jī)制。了解這些機(jī)制可為炎性腸病和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸直腸癌帶來(lái)治療上的啟示。
Nlrp3介導(dǎo)的IL-18分泌在腸道中發(fā)揮了保護(hù)或損害效應(yīng)。當(dāng)前的數(shù)據(jù)與模型一致，表明Nlrp3炎性體可在腸道中發(fā)揮保護(hù)或損害效應(yīng)，這取決于它激活的細(xì)胞類(lèi)型。對(duì)應(yīng)于葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎，腸上皮細(xì)胞（IEC）中炎性體激活和隨后的IL-18分泌是腸上皮細(xì)胞增殖和組織再生所必需的。腸上皮細(xì)胞中的炎性體限制了粘膜損害，防止了粘膜固有層免疫細(xì)胞的激活。與此相反，慢性DSS接觸導(dǎo)致腸免疫細(xì)胞中炎性體激活，有可能引起炎性細(xì)胞因子的過(guò)度生成以及隨后的組織破壞。
參考資料
1. Villani, A-C. et al. （2009） Nat. Genet. 41:71.
2. Ishikura, T. et al. （2003） J. Gastroenterol. Hepatol. 18:960.
3. Sivakumar, P.V. et al. （2002） Gut 50:812.
4. Takagi, H. et al. （2003） Scand. J. Gasteroenterol. 38:837.
5. Coruh, B. et al. （2001） Gasteroenterology 120:A-122.
6. Pizarro, T.T. et al. （1999） J. Immunol. 162:6829.
7. Dupaul-Chicoine, J. （2010） Immunity 32:367.
8. Zaki, M. H. et al. （2010） Immunity 32:379.
9. Clevers, H. （2004） Cell 118:671.
10. Allen, I.C. et al. （2010） J. Exp. Med. 207:1045.
會(huì)員1.png)