腺苷脫氨酶缺乏病是一種嚴(yán)重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細(xì)胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。

腺苷脫氨酶（ADA）基因位于20q13-qter，編碼一條含363個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。ADA缺陷為常染色體隱性遺傳，測(cè)定紅細(xì)胞的ADA水平，在雜合子中ADA僅為正常的一半。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中ADA催化腺苷酸和脫氧腺苷酸的脫氨基作用，ADA 缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和ATP的耗盡。dATP對(duì)正在分裂的淋巴細(xì)胞有高度選擇性毒性，它通過抑制核糖核酸還原酶和轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有關(guān)。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。 故ADA缺陷導(dǎo)致成熟T、B淋巴細(xì)胞的嚴(yán)重不足，引發(fā)SCID，ADA缺乏癥約占遺傳性SCID的20%，未治療的患者很少存活至孩童期，患者的癥狀可能過注射ADA得到一定程度的緩解，通過移植相容的正常骨髓得到糾正。

該病是1990年*個(gè)實(shí)施體細(xì)胞基因治療的人類遺傳缺陷性疾病。

經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)13年的追蹤，目前結(jié)果出爐，令人吃驚的是。至今為止，18位患兒全部存活，隨訪2.3到13.4年（中位隨訪6.9年），患兒獲得100%生存。這些基因治療的細(xì)胞一直穩(wěn)定存活在所有患者體內(nèi)。在此期間，年人嚴(yán)重感染事件從1.17次下降到0.17次，患兒體內(nèi)免疫得到良好的重建。試驗(yàn)的注冊(cè)號(hào)為NCT00598481.

這是人類基因治療的創(chuàng)舉，意味著未來5000余種單基因疾病都可能采用類似的治療策略而*治愈。

腺苷脫氨酶缺乏病，到底是什么樣的疾病呢，可以從一個(gè)故事說起。

為了避免感染，大衛(wèi)·維特（David Vetter）在一間塑料房間里生活了12年。他生來缺乏免疫系統(tǒng)，1984年死于骨髓移植的并發(fā)癥。

編者按：一項(xiàng)針對(duì)遺傳免疫疾病的基因療法完成了27年的探索旅程。這項(xiàng)治療在歐洲正待批準(zhǔn)，它將成為*能直接治愈一種致死性疾病的商用基因療法。

制藥*葛蘭素史克（GSK）研發(fā)了這款叫做Strimvelis的基因藥物，用以治療重度聯(lián)合免疫缺陷癥。這種罕見的疾病使新生兒幾乎*喪失抗病毒、細(xì)菌、霉菌的能力。1976年美國的一部影片描述了這些嬰兒在保護(hù)性塑料罩內(nèi)的短暫生命過程，因此這些患兒也被稱為“泡泡男孩”。

這種療法與以往的治療全然不同：它通過基因修復(fù)可治愈。該療法已在18個(gè)患兒身上實(shí)施，zui早一例是在15年前。病人全部都活了下來。“稱之為治愈我可能會(huì)猶豫，但沒有理由認(rèn)為療效不能持續(xù)下去。”葛蘭素史克基因療法研發(fā)管理主任斯文·吉利（Sven Kili）這樣說。

這家英國制藥*在2010年從意大利米蘭的圣拉斐爾特里松基因療法研究院（San Raffaele ethon Institute for Gene Therapy）獲得了該療法的許可，在那里這項(xiàng)療法被研發(fā)并應(yīng)用于兒童。

4月1日，歐洲顧問建議允許Strimvelis進(jìn)入市場(chǎng)，如果葛蘭素史克能像預(yù)期那樣獲得正式授權(quán)，它可以向27個(gè)歐洲國家銷售這種藥物。葛蘭素史克計(jì)劃明年申請(qǐng)進(jìn)入美國市場(chǎng)的許可。

葛蘭素史克是*將治療遺傳病的基因療法推向市場(chǎng)的大型制藥公司。如果成功，這項(xiàng)治療預(yù)示著藥業(yè)的一個(gè)顛覆性的新階段：一次基因修復(fù)將替代終生藥物依賴。

“過上無須憂心的正常生活對(duì)人們來說是無比興奮的，”免疫缺陷基金會(huì)的創(chuàng)始人及主席瑪西婭·博伊爾（Marcia Boyle）說。她的兒子生來就患有一種免疫疾病，是人們已知的200種免疫缺陷之一。“我對(duì)基因療法有一點(diǎn)保留，因?yàn)槲覀冮L(zhǎng)期以來就對(duì)它報(bào)以很大希望，可是欺騙大自然并不像人們想的那么容易。”

目前幾百個(gè)基因療法正在研發(fā)之中，并且對(duì)于約5000種由單一基因錯(cuò)誤導(dǎo)致的罕見疾病來說，很多療法預(yù)計(jì)將是治愈。

缺少正確的腺苷脫氨酶基因的兒童生下來幾天內(nèi)就可能患上危及生命的感染。目前對(duì)這種缺少腺甘脫氨酵素導(dǎo)致的重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（ADA-SCID）的療法是骨髓移植——這種治療本身就有致死可能，或者是終生依賴5000美元一瓶的替代酶。

Strimvelis使用了“修復(fù)替代”方案，具體做法是：醫(yī)生先從病人的骨髓中取出一部分干細(xì)胞，將其與病毒浸泡在一起，使一份正確的腺苷脫氨酶基因樣本被轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞中。

米蘭實(shí)驗(yàn)的zui初，斯坦福大學(xué)兒科醫(yī)生及科學(xué)家 Maria-Grazia Roncarolo說，“我們所說的是體外基因療法——把細(xì)胞分離，在試管中修復(fù)，再把細(xì)胞放回體內(nèi)。如果想要終生治愈，就要把基因放進(jìn)干細(xì)胞里。”

一些公司試圖把基因直接注射到肌肉或者眼睛里。但這種“修復(fù)替代”方案可能有更好的效果。明年，像諾華（Novartis）和朱諾治療（Juno Therapeutics）這樣的制藥公司，可能就會(huì)為治愈某種白血病的基因細(xì)胞聯(lián)合療法申請(qǐng)審批。

總體來說對(duì)基因療法的投資在激增。再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟說2015年的公共和私人公司籌募了一百億美元，有約70項(xiàng)療法在進(jìn)行后期測(cè)試。

葛蘭素史克從沒賣過如此不同的產(chǎn)品。而且因?yàn)樵摬“Y是地球上zui罕見的疾病之一，Strimvelis也不會(huì)風(fēng)靡一時(shí)。葛蘭素史克預(yù)計(jì)此病每年歐洲只有14例，美國12例。

這家英國公司的目標(biāo)不是收益，而是精通基因治療技術(shù)，包括如何制造病毒。“如果我們首先制造出改變?nèi)藗兩畹漠a(chǎn)品，我們就能把它發(fā)展為能影響更多人的東西，”吉利說，“我們相信基因療法是未來很重要的增長(zhǎng)領(lǐng)域，我們不想激進(jìn)或者偷工減料。”

免疫缺陷和基因療法的關(guān)聯(lián)不是什么新鮮事兒。早在1990年就有了*次對(duì)重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥患者的治療。

到了2000年，倫敦和法國的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)治愈了一些患有X染色體重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（“泡泡男孩”）的兒童。但是一些患兒由于基因嵌入了錯(cuò)誤位置而患上白血病。

出于安全考慮，美國藥監(jiān)局迅速撤銷了27項(xiàng)相關(guān)申請(qǐng)。“那是一個(gè)重大的退步。”Roncarolo說，那可能比1999年基因療法的自愿者杰西·基*（Jesse Gelsinger）之死更為嚴(yán)重。

圣拉斐爾特里松基因療法研究院也在2002年《科學(xué)》上發(fā)布了自己的重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥治療結(jié)果。他們也治愈了患者，并且由于治療方案不同，沒有產(chǎn)生癌癥的危險(xiǎn)。

葛蘭素史克表示，他們也在推進(jìn)這個(gè)意大利團(tuán)隊(duì)研發(fā)的，另外幾種治療罕見疾病的基因療法的商業(yè)化，包括易染性腦白質(zhì)病變（Metachromatic leukodystrophy），一種罕見但迅速致死的先天缺陷，和β-地中海貧血癥（beta-thalassemia）。吉利說他們的主張是從極罕見病癥跳到不十分罕見的病癥上，比如地中海貧血，血友病和鐮狀細(xì)胞病。但他不認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)能很快用于治療像關(guān)節(jié)炎或者心臟病這種普通疾病。這些病癥成因復(fù)雜，并不是由一個(gè)基因缺陷引起的。

實(shí)際上，zui近幾年，上在基因治療方面發(fā)展迅速，尤其是β-地中海貧血癥等采用基因治療，取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。如在先天性黑蒙癥（NEJM：基因治療對(duì)利伯氏先天性黑蒙癥長(zhǎng)期效果）、血友病（NEJM：嚴(yán)重血友病的基因療法）（NEJM：基因治療成功用于B型血友?。?、LPLD（uniQue公布基因療法Glybera 6年隨訪積極數(shù)據(jù)）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥（ALD）（美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)：基因療法遏制罕見腦病），腎上腺腦白質(zhì)失養(yǎng)癥（X-linked adrenoleukodystrophy）（慢病毒載體基因治療罕見遺傳性疾病取得初步成功），先天性失明（NEJM：基因治療讓先天性失明患者重見光明，且長(zhǎng)期有效）等等疾病，這些結(jié)果都是令人興奮的。