CHMFL-EGFR-202（compound 19）的生物學(xué)表征和*結(jié)合模式

CHMFL-EGFR-202 對(duì) H1975 腫瘤細(xì)胞小鼠模型的抑瘤作用

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近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心研究員劉青松課題組和劉靜課題組合作研發(fā)出能夠克服非小細(xì)胞肺癌 EGFR-T790M 耐藥突變，且具有*的 DFG-in-C-Helix-out 非活化狀態(tài)結(jié)合模式的新型小分子激酶抑制劑 CHMFL-EGFR-202。該研究成果在線發(fā)表于美國化學(xué)會(huì)《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry，DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01907）。

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長zui快、對(duì)人群健康和生命威脅zui大的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國肺癌發(fā)病率每年增長 26.9%，肺癌已成為我國*惡性腫瘤死亡原因，預(yù)計(jì)到 2025 年，我國肺癌病人將達(dá)到 100 萬，成為世界*肺癌大國。在所有肺癌患者中約 80% 為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中約有 20% 的表皮生長因子受體（EGFR）發(fā)生突變。由于 EGFR 激酶中的 gatekeeper T790M 突變是導(dǎo)致目前臨床使用的激酶抑制劑耐藥的主要原因之一，因此針對(duì) EGFR-T790M 耐藥突變的靶向治療已成為非小細(xì)胞肺癌的研究熱點(diǎn)。

在前期工作中，該科研團(tuán)隊(duì)首先通過高通量篩選的方法發(fā)現(xiàn)已知藥物 BTK 激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）可以選擇性地有效抑制 EGFR(L858R，del19) 突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，并中等程度地抑制 EGFR-T790M 突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，而對(duì)正常的野生型 EGFR 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無影響（Oncotarget，2015，doi: 10.18632/oncotarget.5182）。

隨后，他們聯(lián)合北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授云彩紅課題組對(duì)依魯替尼與突變型 EGFR 激酶的作用模式繼續(xù)展開研究，發(fā)現(xiàn)依魯替尼與 EGFR-T790M 突變激酶形成了*的 DFG-in-C-Helix-out 非活化狀態(tài)的結(jié)合模式（Oncotarget，2016，doi: 10.18632/oncotarget.11951 )。由于依魯替尼對(duì)于 EGFR-T790M 突變的作用效果不是很強(qiáng)，因此在該項(xiàng)工作中，研究人員以依魯替尼作為母核結(jié)構(gòu)，通過理性設(shè)計(jì)的方法對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾并通過構(gòu)效關(guān)系研究等發(fā)現(xiàn)了新型不可逆激酶抑制劑 CHMFL-EGFR-202。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該化合物對(duì)于 EGFR 突變的細(xì)胞 H1975(EGFR/T790M)、HCC827(EGFR/del19)、PC9(EGFR/del19) 和 H3255(EGFR/L858R) 的增殖以及 EGFR 激酶自磷酸化和下游信號(hào)通路具有很強(qiáng)烈的抑制作用，同時(shí)對(duì)上述細(xì)胞的周期及凋亡也有很明顯的作用效果，但對(duì)于 EGFR 野生型的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞則沒有明顯影響。在 H1975 和 PC9 腫瘤細(xì)胞動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，CHMFL-EGFR-202 在 100mg/kg/ d 的劑量下能夠?qū)⒛[瘤抑制約 50%（TGI）而不產(chǎn)生明顯毒性。值得注意的是，該化合物對(duì)于胰島素受體（INSR）和胰島素樣生長因子 1 受體（IGF1R）沒有明顯的活性，暗示其可能會(huì)避免血糖升高的副作用。

目前針對(duì) CHMFL-EGFR-202 的進(jìn)一步藥物學(xué)評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中，該研究成果已經(jīng)申請(qǐng)了保護(hù)。該項(xiàng)研究獲得了國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目。