ELISA快速檢測試劑-齊一生物

上周，由華盛頓大學(xué) Kuan-lin Huang 博士和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院 Edoardo Marcora 博士的一項關(guān)于阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）的重磅研究刊登在了期刊《自然神經(jīng)學(xué)》上 [1]。

Huang 博士和 Marcora 博士從基因組層面，給 4 萬多人做了生存分析（survival analysis，一種研究個體存活概率與時間之間的關(guān)系的分析方法），發(fā)現(xiàn)一個叫做 PU.1 蛋白的低表達(dá)，竟然可以延緩 AD 的發(fā)病時間。

這就厲害了！

要知道，僅在 1998 到 2015 年之間，各大藥企共推出了 123 種治療 AD 的藥物 [2]，其中僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得 FDA 的上市批準(zhǔn)。然而，無一例外的是，這 123 種藥物沒有一種能夠治愈 AD，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得 FDA 批準(zhǔn)的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

Kuan-lin Huang 博士

波士頓布列根和婦女醫(yī)院的 Oleg Butovsky 教授對這項研究給予了高度的評價：“這項研究的zui大興奮之處在于，PU.1 可以調(diào)節(jié)與 AD 有關(guān)的多種基因！”[3] 目前，科學(xué)家們已經(jīng)通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），確定了多個與 AD 風(fēng)險相關(guān)的基因座 [4,5]。其中有一些基因與 AD 的發(fā)病年齡有關(guān)，如載脂蛋白 E（ApoE）基因。但是，由于他們采用的都是 AD 患者的基因組數(shù)據(jù)，對于大多數(shù)基因座，科學(xué)家們還不知道哪種基因會增加或降低 AD 的風(fēng)險，這些基因與 AD 發(fā)病之間的確切關(guān)系還有待研究。

為了回答這些問題，研究人員從阿爾茨海默病基因項目組（IGAP）聯(lián)盟中，獲得了 14406 份 AD 基因組數(shù)據(jù)和 25849 份無病對照基因組數(shù)據(jù)，分析了 800 多萬個單核苷酸多態(tài)性（SNPs，基因組 DNA 序列中由于單個核苷酸的突變而引起的多態(tài)性）。

他們試圖找出這些 SNPs 與 AD 發(fā)病年齡之間的任何關(guān)聯(lián)。之所以要測試這么多無病對照基因組數(shù)據(jù)，研究人員是希望能夠找到 AD 的保護性基因，因為無病的人群中相關(guān)的保護性基因可能會增加。

功夫不負(fù)有心人，他們找到了 22 個與 AD 相關(guān)的基因座，包括 8 個已有報道的 AD 風(fēng)險相關(guān)基因座、14 個新發(fā)現(xiàn)的與 AD 發(fā)病年齡相關(guān)的基因座。

22 個與 AD 相關(guān)的基因座，包括已有報道的 8 個和新發(fā)現(xiàn)的 14 個

為了進(jìn)一步驗證這 22 個基因座與 AD 發(fā)病年齡之間的關(guān)系，研究人員把這 22 個基因座與腦脊液中β- 淀粉樣蛋白、tau 蛋白的相關(guān)性進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)了有趣的現(xiàn)象：除了靠近 ApoE 基因的 SNP 與β- 淀粉樣蛋白、tau 蛋白相關(guān)性較高外，另外的 21 個基因座中，只有位于 SPI1 基因座的 SNP（rs1057233）與β- 淀粉樣蛋白有顯著的相關(guān)性。

在先前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)證實 SPI1 的功能是編碼一種調(diào)節(jié)蛋白 PU.1，PU.1 與骨髓細(xì)胞增殖與分化相關(guān) [6,7]。這不禁讓研究人員陷入了沉思，AD 這種發(fā)生在大腦中的疾病，跟骨髓細(xì)胞能有什么關(guān)系呢？

本文的通訊作者，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的 Alison Goate 教授指出，已經(jīng)有研究表明骨髓細(xì)胞的一員，單核細(xì)胞（可以分化成巨噬細(xì)胞，而腦部的巨噬細(xì)胞有一個特殊的名字，叫小膠質(zhì)細(xì)胞）有很多 AD 風(fēng)險相關(guān)基因的表達(dá) [8]。因此，或許可以把眼光放寬一些，除了腦細(xì)胞，還應(yīng)該從別的細(xì)胞中找到與 AD 風(fēng)險相關(guān)的基因表達(dá)差異。

Alison Goate 教授

姜果然是老的辣！研究人員分析了 220 個細(xì)胞類型中 AD 風(fēng)險相關(guān)基因的表達(dá)差異。結(jié)果令人瞠目結(jié)舌：與其他細(xì)胞相比，AD 風(fēng)險相關(guān)基因主要在骨髓細(xì)胞中表達(dá)！

那么在骨髓細(xì)胞中，rs1057233 與其他基因表達(dá)之間又有怎樣的關(guān)系呢？研究人員采用兩種骨髓細(xì)胞——單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，共計 1331 個樣本，進(jìn)行了深度分析。他們發(fā)現(xiàn)：rs1057233 與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中 SPI1 的表達(dá)下調(diào)有關(guān)，并且與另外 3 個 AD 年齡相關(guān)基因座的表達(dá)變化也有相關(guān)性。于是，研究人員專門對 SPI1 基因座進(jìn)行了深度分析。他們搜索了 AD 相關(guān)基因中 PU.1 蛋白的結(jié)合位點，結(jié)果令人難以置信：在腦部的巨噬細(xì)胞，即小膠質(zhì)細(xì)胞中，有 75 個 AD 相關(guān)基因的表達(dá)，其中有 60 個基因包含了 PU.1 蛋白的結(jié)合位點！這就意味著這些基因的表達(dá)是受 PU.1 蛋白調(diào)節(jié)的。更重要的是，一些與 AD 年齡相關(guān)的基因座也包含 PU.1 蛋白的結(jié)合位點！

為了證實這一猜想，研究人員降低了小膠質(zhì)細(xì)胞中 PU.1 蛋白的表達(dá)量，觀察小膠質(zhì)細(xì)胞的變化，測定與其功能相關(guān)的基因表達(dá)變化，并且測定了小膠質(zhì)細(xì)胞中與 AD 發(fā)病相關(guān)的基因表達(dá)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能減弱了，與其吞噬功能相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)了。更重要的是，與 AD 發(fā)病年齡相關(guān)的基因表達(dá)也下調(diào)了！這就意味著降低 PU.1 蛋白的含量，能延緩 AD 的發(fā)生。

如此看來，PU.1 蛋白真的能夠調(diào)控許多 AD 相關(guān)基因的表達(dá)，這讓研究人員興奮不已。雖然 PU.1 蛋白調(diào)控的基因太多，本身不能成為治療 AD 的靶點，但是繼續(xù)研究它在小膠質(zhì)細(xì)胞和 AD 發(fā)病機制中的作用，順藤摸瓜，就很有希望在它調(diào)控的下游基因中找到 AD 治療的關(guān)鍵靶點！

接下來的工作中，Goate 教授將利用 AD 小鼠模型，通過基因改造，讓小鼠體內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞中的 SPI1 基因表達(dá)減少，并測定它對炎癥、損傷反應(yīng)和淀粉樣蛋白沉積的影響。她還將分析 PU.1 蛋白對全基因表達(dá)的影響。相信，后續(xù)的研究將會給 AD 的防治帶來更多驚喜！期待未來的某一天，AD 的預(yù)防和治愈成為現(xiàn)實！