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抗氧化劑不抑癌，反促癌
點(diǎn)擊次數(shù)：220 發(fā)布時(shí)間：2016-7-30
當(dāng)NRF2活化時(shí)，細(xì)胞會(huì)合成一種叫做*（glutathione）的化學(xué)物質(zhì)，它是一種重要的抗氧化劑。試圖減少NRF2活性或是讓它*失去作用是有意義的。然而出于兩個(gè)原因不可能做到這一點(diǎn)。*是因?yàn)镹RF2是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子出了名難以用藥物靶向。Chio說(shuō)“但無(wú)論如何你大概不會(huì)想讓它喪失功能。因?yàn)槌舜龠M(jìn)生成*，NRF2還調(diào)控了數(shù)百個(gè)不同的基因。”你無(wú)法在不影響許多其他過(guò)程的情況下從細(xì)胞中刪除它。
Tuveson、Chio和研究小組的其他成員在對(duì)實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的胰腺細(xì)胞完成了一些實(shí)驗(yàn)后提出了一種不同的策略，并在胰腺癌動(dòng)物模型中測(cè)試了一些新的治療方法。
利用一組胰腺類器官——從胰腺癌患者和健康胰腺處取得的胰腺細(xì)胞的球形團(tuán)塊，他們觀察了當(dāng)*除掉NRF2時(shí)發(fā)生的事情。他們對(duì)正常、癌變前和惡性的胰腺類器官進(jìn)行了測(cè)試。癌變前類器官攜帶著一些kras基因突變，kras基因在幾乎所有的人類胰腺癌中異常。惡性類器官攜帶著這一kras基因突變和使得強(qiáng)大的腫瘤抑制基因p53失活的一種突變。在大多數(shù)惡性腫瘤中都可以看到這種突變與kras突變一起。
這些實(shí)驗(yàn)提供了一個(gè)至關(guān)重要的線索：研究小組看到當(dāng)缺失NRF2時(shí)， 細(xì)胞中將來(lái)自基因的信息翻譯為蛋白質(zhì)的機(jī)器對(duì)氧化劑和抗氧化劑之間平衡的波動(dòng)非常敏感。重要地是，在正常胰腺細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成不受影響。Chio說(shuō)：“當(dāng)我們看到這一現(xiàn)象時(shí)我們非常興奮，這意味著我們可以尋找一種方法來(lái)減少抗氧化劑，蛋白質(zhì)合成將只在癌前和惡性細(xì)胞中受影響，這是一種潛在強(qiáng)大的治療策略。”
研究小組提出了一種二藥雞尾酒，他們將雞尾酒傳送到胰腺癌模型小鼠體內(nèi)。其中一種藥物AKT抑制劑旨在抑制促成蛋白質(zhì)合成的翻譯起始。另一種藥物BSO抑制了*合成。
單給予AKT抑制劑只在小鼠模型和人類患者中產(chǎn)生了輕微的生存利益。Chio說(shuō)：“我們希望通過(guò)聯(lián)合它們與BSO，我們能夠生成協(xié)同作用，提高它的療效。”事實(shí)上，這一策略模擬了當(dāng)他們?cè)诎┘?xì)胞中敲除NRF2或降低其水平時(shí)生物化學(xué)上發(fā)生的事件。這是讓BSO搭乘AKT抑制劑便車的理論基礎(chǔ)。
Chio 說(shuō)：“這是我們的胰腺類器官如此有價(jià)值的地方。我們可以驗(yàn)證這一想法，看看這種方法是否合成致死——它確實(shí)提高了AKT抑制劑的殺傷能力，而這種協(xié)同作用不存在于正常胰腺細(xì)胞中。”換句話說(shuō)，正常胰腺細(xì)胞不會(huì)受到這種治療的損傷。
研究小組在新論文中報(bào)告了胰腺癌小鼠模型中的協(xié)同效應(yīng)，證實(shí)了通過(guò)降低癌細(xì)胞抗氧化劑水平來(lái)殺死更多癌癥這一概念。對(duì)于小鼠中記錄的生存利益不*滿意，他們認(rèn)為可通過(guò)組合不同的翻譯抑制劑和抗氧化劑合成抑制劑來(lái)優(yōu)化這一療法。這項(xiàng)工作正在進(jìn)行中。
這種方法有可能與kras突變讓細(xì)胞踏上惡變道路的其他癌癥有關(guān)。這包括某些類型的肺癌和癌。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
Tuveson說(shuō)：“胰腺癌利用了NRF2作為它的親信促進(jìn)壞行為，但以往并不清楚其細(xì)節(jié)。通過(guò)開(kāi)發(fā)類器官模型，冷泉港實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)組學(xué)專家Christine探究了NRF2的基礎(chǔ)生物學(xué)，以揭示這一蛋白的分子基礎(chǔ)，由此提出了一些針對(duì)患者的新療法。我們希望在不久的未來(lái)將Christine的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為早期臨床試驗(yàn)。”
免疫療法對(duì)特定類型的癌癥有很好的療效，特別是肺癌和黑色素瘤。不過(guò)，迄今為止免疫療法還無(wú)法攻克胰腺癌。華盛頓大學(xué)的研究人員zui近在這方面取得了突破。他們?cè)?016年7月的Nature Medicine雜志上發(fā)表文章，證實(shí)免疫療法結(jié)合FAK抑制劑可以有效對(duì)抗胰腺癌（Nature醫(yī)學(xué)：癌癥免疫療法再下一城 ）。
胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌zui常見(jiàn)的類型，其非常的致命，5年生存率僅為6%?；瘜W(xué)治療療效欠佳，部分原因在于對(duì)當(dāng)前使用的治療方案高度耐藥。在發(fā)表于2016年6月6日Nature雜志上的一項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和Moores癌癥中心的研究人員，與日本慶應(yīng)義塾大學(xué)、美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)和Ionis制藥公司的同事們一起描述了一種創(chuàng)新性新模型，這種模型不僅使得他們能夠在體內(nèi)追蹤耐藥，還揭示了一個(gè)新治療靶點(diǎn)，早期的測(cè)試表明這有可能為阻滯胰腺癌的生長(zhǎng)提供一種新策略