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廈門大學(xué)發(fā)表癌癥研究新成果
點(diǎn)擊次數(shù)：171 發(fā)布時(shí)間：2015-3-6
來自廈門大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，Yap整合Hippo信號(hào)及未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)阻止了肝臟過度生長及腫瘤發(fā)生。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2月19日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周大旺(Dawang Zhou)教授以及陳蘭芬(Lanfen Chen)教授是這篇論文的共同通訊作者。兩位教授均主要從事Hippo信號(hào)通路研究。
Hippo信號(hào)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在進(jìn)化過程中非常保守，在多細(xì)胞動(dòng)物果蠅、小鼠、哺乳動(dòng)物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小，器官體積的主要信號(hào)通路，之后又有研究證明這條信號(hào)通路還調(diào)控了干細(xì)胞自我更新及組織再生，特別是與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)(延伸閱讀：同濟(jì)大學(xué)科學(xué)家PNAS解析致癌信號(hào)通路)。
Yap是Hippo信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)因子,從果蠅到哺乳動(dòng)物高度保守。Yap能夠進(jìn)入細(xì)胞核,與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相互結(jié)合,啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)器官生長。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Yap的異常表達(dá)與胃癌、肺癌等多種癌癥息息相關(guān)。
對(duì)真核細(xì)胞來說，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)承擔(dān)著新生蛋白質(zhì)的合成、折疊、修飾和轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是脂質(zhì)合成和細(xì)胞內(nèi)鈣庫的主要部位。各種生理和病理因素如缺血缺氧、營養(yǎng)剝奪、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子缺失、蛋白質(zhì)糖基化和二硫鍵形成受阻，氧化應(yīng)激及其病毒細(xì)菌感染等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
ERS時(shí)ER內(nèi)蛋白質(zhì)超過了ER的蛋白質(zhì)折疊或降解能力，導(dǎo)致ER畸變蛋白質(zhì)聚集，就會(huì)引起未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。UPR通過相關(guān)感受器發(fā)出一系列的調(diào)節(jié)信號(hào)用以提高ER的折疊能力，加快錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白的降解，限制mRNA翻譯速度以減輕客戶蛋白負(fù)荷。近來多種證據(jù)支持人類和小鼠URP可保持ER內(nèi)穩(wěn)態(tài)和阻止細(xì)胞凋亡，這一機(jī)制可能是多種疾病的病原學(xué)基礎(chǔ)。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Hippo直系同源物Mst1/2或調(diào)控因子WW45喪失，可導(dǎo)致ER相關(guān)的UPR顯著擴(kuò)大。有趣的是，采用?；?(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)抑制UPR，可通過促進(jìn)Hippo下游效應(yīng)因子Yap出核及降解來抑制Mst1/2突變驅(qū)動(dòng)的肝臟過度生長及腫瘤形成。Yap是UPR活化以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的必要條件。
研究人員發(fā)現(xiàn)在UPR適應(yīng)階段，PERK激酶- eIF2α軸激活了Yap，而持續(xù)長時(shí)間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的Hippo信號(hào)則在一個(gè)負(fù)反饋環(huán)中觸動(dòng)組裝GADD34/PP1復(fù)合物，抑制Yap并促進(jìn)了凋亡。重要的是，他們在相當(dāng)一部分的人類肝細(xì)胞癌(HCC)中發(fā)現(xiàn)了與Yap激活相關(guān)的UPR信號(hào)下調(diào)。
由此，研究人員得出結(jié)論：Yap整合Hippo和UPR信號(hào)控制了肝臟的大小和腫瘤發(fā)生。