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表觀遺傳研究遺漏的重要一環(huán)
點擊次數(shù)：151 發(fā)布時間：2016-7-9
根據(jù)由倫敦大學瑪麗皇后學院(QMUL)*的一項研究，在懷孕期間母親飲食可以*地影響后代的特征，如體重的這一過程，可以受到基因組一個意想不到的部分中遺傳變異的強烈影響。這一研究發(fā)現(xiàn)可以闡明以往許多的人類遺傳研究無法*解釋某些疾病，如2型糖尿病和肥胖遺傳機制的原因。
這項發(fā)表在《科學》（Science）雜志上的研究，證實了核糖體DNA(rDNA)的遺傳變異可能推動了子宮內(nèi)環(huán)境如何決定后代的一些特征。rDNA是構(gòu)成細胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)建機器——核糖體的遺傳物質(zhì)。
倫敦大學瑪麗皇后學院研究員Vardhman Rakyan教授說：“核糖體DNA的遺傳變異似乎發(fā)揮了這樣的重要作用，這一事實表明許多的人類遺傳研究都可能遺漏了這一謎題的一個關(guān)鍵部分。這些研究只關(guān)注了個體基因組的單拷貝部分，而忽視了核糖體DNA。”
“這有可能是迄今為止我們只能解釋許多健康狀況很小一部分遺傳可能性的原因，這在諸如2型糖尿病一類的代謝疾病中非常有意義。”
與遺傳因子一同起作用決定個體特征的一些環(huán)境因素也存在于子宮內(nèi)環(huán)境中。當后在子宮中時，他們的母親在環(huán)境方面的經(jīng)歷（例如，飲食、壓力、吸煙），會影響后代成年時的一些特征。這種“發(fā)育編程”被認為是當前看到的肥胖流行zui大的貢獻者。
這一過程的一個主要貢獻因素是“表觀遺傳學”。它描述了自然發(fā)生的基因修飾控制了基因的表達方式。一種這樣的修飾涉及用稱作為甲基的化合物來標記DNA。這些表觀遺傳標記決定了哪些基因表達或是不表達。肝細胞和腎細胞在遺傳上相同，它們的表觀遺傳標記卻不同。有人提出響應(yīng)惡劣的子宮內(nèi)環(huán)境，后代的表觀遺傳譜將會發(fā)生改變。
2013年，一項爭議性的小鼠研究報告稱，某些恐懼可數(shù)代遺傳。作者們認為類似的現(xiàn)象有可能會影響人類的焦慮和成癮性。這項研究發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上（Nature頭條：父母的表觀遺傳“原罪”）。
2014年發(fā)表在Cell雜志上的一項研究，揭示由于下丘腦（一個調(diào)控代謝的重要腦區(qū)域）的一些神經(jīng)元回路出現(xiàn)異常，高脂飲食小鼠母親生下的后代更容易患肥胖和糖尿病。這些研究結(jié)果表明，孕婦在的末三個月消耗大量脂肪，有可能會讓她們的孩子面臨終身肥胖及罹患相關(guān)代謝疾病的風險（Cell新文章論孕婦飲食的重要性）。
2014年發(fā)表在Science雜志上的一項小鼠研究也證實如果一名孕婦營養(yǎng)不良，由于所謂的“表觀遺傳”效應(yīng)，她的孩子罹患肥胖癥和2型糖尿病的風險要高于一般人。期的這種營養(yǎng)“記憶”還可通過雄性后代傳遞給下一代，提高她們孫輩的疾病風險（Science：祖母的表觀遺傳“原罪”）。
在這里，研究人員比較了當給予一種低蛋白飲食（8%的蛋白質(zhì)）和正常飲食（20%的蛋白質(zhì)）時懷孕小鼠的后代。在斷奶后，所有的后代小鼠均被給予正常的飲食，研究小組隨后檢測了母親接受低蛋白飲食和未接受低蛋白飲食的后代的DNA甲基化差異。
Rakyan教授說：“起初，我們一無所獲，但當我們以另一種方式查看數(shù)據(jù)時獲得了一個巨大的驚喜。我們查看了核糖體DNA數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了巨大的表觀遺傳差異。”
“當細胞受到壓力時，例如當營養(yǎng)物質(zhì)低水平時，它們會改變蛋白質(zhì)生產(chǎn)來作為一種生存策略。在我們的低蛋白小鼠母親中，我們看到它們的后代具有甲基化的rDNA。這減慢了它們rDNA的表達，這可能影響了核糖體的功能，使得后代體積較小——要輕差不多25%。”
這些表觀遺傳效應(yīng)發(fā)生在后在子宮內(nèi)時的一個關(guān)鍵發(fā)育窗口，但卻造成了*的影響延續(xù)到成年期。因此，相比于斷奶后后代自身的飲食，懷孕時母親的低蛋白飲食有可能對后代的表觀遺傳狀態(tài)造成了更嚴重的影響。
Rakyan教授補充說：“將目光放到表觀遺傳標記之外，當我們關(guān)注rDNA的基本遺傳序列時，我們發(fā)現(xiàn)了更大的驚喜。即使研究中所有的喂養(yǎng)小鼠基因相同，我們發(fā)現(xiàn)個體小鼠之間的rDNA在遺傳上卻并不相同，甚至在個體小鼠體內(nèi)， 不同的rDNA拷貝在遺傳上也不同。因此，rDNA巨大的變異也在決定后代特征中起著重要的作用。”
在任何的基因組中都有多個rDNA拷貝，Rakyan教授和同事們發(fā)現(xiàn)并非所有的rDNA拷貝都在表觀遺傳上做出響應(yīng)。在母親喂給低蛋白飲食的后代中，只有一種形式的rDNA：“A變體”似乎經(jīng)歷了甲基化并影響了體重。
這意味著小鼠的表觀遺傳反應(yīng)是由這一rDNA遺傳變異所決定——有著越多A變體型rDNA的小鼠zui終越小。
在不同的研究中2型糖尿病的遺傳可能性預計在25-80%。但只有20%的遺傳可能性可以通過患者的基因組研究來進行解釋。rDNA遺傳變異似乎起著重要的作用，沒有納入到這些研究中去的rDNA分析有可能可以解釋這一缺失的遺傳可能性。
研究結(jié)果還補充了發(fā)現(xiàn)喂給高脂飲食的小鼠后代中rDNA甲基化增加的其他研究。這表明甲基化是一種普遍的應(yīng)激反應(yīng)，或許還可以解釋在世界各地發(fā)生的肥胖癥上升。