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廈門大學(xué)生科院教授：特異性NLRP3小分子抑制劑
點擊次數(shù)：524 發(fā)布時間：2017-10-19
廈門大學(xué)生科院鄧賢明教授課題組和細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心協(xié)同單位中科大生命科學(xué)學(xué)院周榮斌、江維教授團隊合作在《The Journal of Experimental Medicine》發(fā)表了題為“Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders”的研究論文。 NLRP3炎癥小體是由胞內(nèi)固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的多蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物組裝能夠誘導(dǎo)促炎因子IL-1b和IL-18等的成熟和分泌，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。NLRP3炎癥小體活化與多種人類疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括穆-韋二氏綜合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、慢性幼兒性神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征(CINCA)以及2型糖尿病等。
研究團隊通過篩選和構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化獲得了有效抑制NLRP3炎癥小體的小分子化合物（CY-09），進(jìn)一步分子機制研究闡明CY-09直接靶向NLRP3蛋白，結(jié)合在NLRP3蛋白的ATP結(jié)合區(qū)域，從而抑制其ATP水解活性，繼而抑制其多聚化、后續(xù)炎癥小體復(fù)合物的組裝和IL-1b的產(chǎn)生。同時，CY-09特異性抑制NLRP3炎癥小體活化，對其它的炎癥小體或者NF-kB等促炎信號通路的活化沒有影響。
CY-09具有優(yōu)異的生物利用度（F% = 72% in mice），在NLRP3相關(guān)的疾病小鼠模型中取得很好的治療效果，包括在穆-韋二氏綜合征(MWS)動物模型中，CY-09能有效提高小鼠的生存率；在2型糖尿病小鼠中，CY-09可逆轉(zhuǎn)糖尿病的發(fā)生，起到減輕體重，降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。
這項工作報道了*通過直接作用于NLRP3蛋白特異性抑制NLRP3炎癥小體的小分子抑制劑（CY-09），驗證了NLRP3有望作為潛在的藥物靶標(biāo)，為發(fā)展針對NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病的靶向藥物提供了先導(dǎo)化合物。 周榮斌、江維教授研究團隊*從事固有免疫活化和炎癥發(fā)生的細(xì)胞和分子機制以及炎癥在T2D等疾病發(fā)生中的作用和機制研究。鄧賢明教授研究團隊*從事靶向小分子藥物的發(fā)現(xiàn)研究。在細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心培育過程中，積極開展校際合作，中科大生命科學(xué)學(xué)院周榮斌、江維教授團隊和我院鄧賢明教授團隊形成了優(yōu)勢互補的學(xué)科交叉團隊，有力推動了該項合作研究。該論文的主要工作由姜華、何鴻賓、*等研究生共同承擔(dān)，中科大生命科學(xué)學(xué)院、廈門大學(xué)生科院、*強磁場科學(xué)中心等單位合作完成，通訊作者為周榮斌教授、鄧賢明教授和江維教授。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和*的資助。