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錯誤蛋白如何殺死細胞

時間:2016-1-12閱讀:65
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一百多年來,醫(yī)學研究人員一直在觀察阿爾茨海默氏癥、帕金森病、亨廷頓氏病及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的蛋白質(zhì)聚集體。他們懷疑這些蛋白質(zhì)聚集體促成了神經(jīng)細胞的死亡,對這些退行性疾病的發(fā)展起重要作用。

現(xiàn)在,科學家們證實蛋白質(zhì)聚集體的定位強有力地影響了細胞的存活。盡管細胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體幾乎不影響細胞功能,在細胞質(zhì)內(nèi)相同蛋白質(zhì)聚集體則可干擾細胞核與細胞質(zhì)間一些重要的運輸路徑,由此阻礙了蛋白質(zhì)和RNA進出細胞核。zui終這可以導致受累細胞死亡及疾病發(fā)展。

蛋白質(zhì)是由氨基酸長鏈所構(gòu)成,在細胞中像小機器一樣發(fā)揮功能。為了能夠執(zhí)行它們的功能,蛋白質(zhì)必須確保呈現(xiàn)預先確定的三維結(jié)構(gòu)。在健康細胞中存在各種各樣的折疊輔助因子和大量的質(zhì)量控制機器。錯誤折疊蛋白或是被修復或迅速被降解。如果這些機制無法充分發(fā)揮作用或根本不起作用,蛋白質(zhì)將會聚集成團,形成聚集體并損害細胞。

蛋白質(zhì)聚集體與ALS、阿爾茨海默氏癥、帕金森病和亨廷頓氏病等許多神經(jīng)退行性疾病有關聯(lián)。但至今仍不清楚蛋白質(zhì)聚集體損傷細胞的確切機制。2013年,幾個研究小組成立了ToPAG研究協(xié)會來解決這一問題,現(xiàn)在報告了他們的*個成果。世界蛋白質(zhì)折疊專家教授實驗室的科學家們證實,蛋白聚集體的定位決定了神經(jīng)細胞的命運。

研究人員在培養(yǎng)細胞中表達了人造的易聚集蛋白及亨廷頓氏病致病突變體。兩種類型的蛋白質(zhì)均聚集成了大型的蛋白質(zhì)聚集體。

研究人員們驚訝地發(fā)現(xiàn),蛋白質(zhì)定位于細胞質(zhì)而非細胞核導致了更易溶解、也更具毒性的聚集體。”細胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)聚集體阻礙了RNA和正確折疊的蛋白質(zhì)在細胞核與細胞質(zhì)之間運輸??雌饋恚鞍踪|(zhì)聚集體的粘性表面可以扣押住一些重要的蛋白,由此導致它們失活。

研究人員們檢測到了蛋白質(zhì)聚集體內(nèi)細胞運輸機器的多種成分。這導致了細胞內(nèi)的這些因子被耗盡,像缺少零部件的機器一樣,細胞隨后無法正常地發(fā)揮功能。一旦所有蛋白的藍圖——RNA被困在細胞核中,蛋白質(zhì)合成無法進行,細胞會發(fā)生退化。盡管尚不十分清楚細胞核蛋白質(zhì)聚集體危害性較小的原因,研究人員的證據(jù)表明核蛋白NPM1在屏蔽這些蛋白質(zhì)聚集體中起重要作用。

這些研究結(jié)果讓我們的研究人員和醫(yī)生前進了一大步。也許只有我們了解了蛋白質(zhì)聚集體損傷細胞的機制,才可能在未來開發(fā)出正確的對策。

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