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技術文章
RXR受到拮抗劑抑制分子機制
點擊次數(shù)：412 發(fā)布時間：2011-6-7
維甲酸X受體RXR是核受體蛋白家族的核心成員。作為一種配體調節(jié)的轉錄因子，RXR參與了細胞發(fā)育和代謝調節(jié)等眾多生理過程，被認為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物靶標。
在這篇文章中，研究人員解析了無配體的人源RXR與共抑制因子SMRT2的復合物晶體結構，發(fā)現(xiàn)SMRT2結合在RXR四聚體上，并能誘導RXR四聚體的構象變化，通過增大四聚體相互作用界面，來穩(wěn)定無活性的RXR。為了進一步研究RXR如何被其拮抗劑抑制的分子機理，該研究工作同時解析了RXR與其拮抗劑rhein和共抑制因子SMRT2的三元復合物結構。通過對無配體的RXR四聚體、激動劑結合的RXR二聚體和拮抗劑結合的RXR四聚體的結構比較，研究人員發(fā)現(xiàn)RXR末端的AF-2模塊在不同結構中采用了不同的構象并發(fā)揮不同的功能，并闡明了RXR的四聚體抑制機制。
不僅為基于RXR靶點的藥物設計研究提供了重要的研究策略，而且為RXR介導的重大疾病（如腫瘤、代謝性疾病、老年性癡呆等）的病理機制探索提供了富有價值的線索。天然產物Danthron是RXRa特異性拮抗劑，并獲得了RXRa-LBD/Danthron復合物晶體，成功解析了其結構，這是上RXR與其拮抗劑復合物晶體結構的*報道，研究發(fā)現(xiàn)Danthron采用穩(wěn)定無活性RXR受體四聚體構象方式拮抗RXRa的轉錄激活。