1979年科學家們首先發(fā)現(xiàn)并報道p53基因時將其定義為一個致癌基因，然而當10年后科學家們揭開p53基因腫瘤抑制子的準確特性后，導致了p53研究的急劇升溫。本期編輯特別聚焦了p53生物學過去30年的發(fā)展，希望能幫助更多更深入地了解p53在癌癥研究的中的歷史和新興研究方向。

1979-1989 p53發(fā)現(xiàn)初期
    1979年有六個研究團隊分別報道他們的研究人員在人類和小鼠細胞中發(fā)現(xiàn)了一個53kDa的蛋白。其中的五項研究表明這個蛋白與猴腎病毒（SV）40大T抗原感染細胞密切相關(guān)，第六項研究發(fā)現(xiàn)它在幾種小鼠腫瘤細胞中表達。對于p53蛋白以及后來的TP53（癌癥中zui常見的一種突變抑癌基因）的研究均表明它是一個致癌基因。這種解釋反映了當時的一種研究趨勢主要是基于表面的實驗證據(jù)：p53蛋白與致癌蛋白SV40密切相關(guān)，表明它是大T抗原信號途徑的一個下游效應(yīng)因子；在許多腫瘤中均有p53的高水平表達；野生型TP53基因的過表達可將正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。盡管有一些實驗發(fā)現(xiàn)與TP53致癌基因的觀點不相符，然而直到上世紀80年代中期才有人提出p53是腫瘤抑制基因的假設(shè)。

1989年開始  p53在人類腫瘤中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用
    1989年是p53的研究的一個轉(zhuǎn)折點。在一項研究中科研人員對一種缺失了17號染色體部分短臂的腫瘤進行測序時發(fā)現(xiàn)TP53存在突變，進而研究人員證實患者的正常組織樣品中不存在這種突變，這表明TP53是一種腫瘤抑制基因。在后來的細胞轉(zhuǎn)化實驗中科學家們進一步證實了致癌的“野生型”TP53實際上發(fā)生了突變。1990年在對利弗勞梅尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome）患者的研究中發(fā)現(xiàn)這些患者均攜帶有遺傳的TP53突變從而真正地明確了p53是一種腫瘤抑制因子。1992年一項研究再度證明Trp53（編碼小鼠p53）敲除小鼠更易于發(fā)生腫瘤。
    在隨后的研究中科學家們證明相對于基因組中的其他基因TP53在人類腫瘤中有著非常高頻率的突變，到目前為止報道的TP53突變超過了2萬5千個，其中75%是錯義突變。這些突變能夠影響p53的結(jié)構(gòu)，損害DNA結(jié)合。實驗?zāi)Ｐ惋@示這些腫瘤衍生突變在某些情況下具有顯性負相特性，可在缺乏野生型p53的情況下發(fā)揮致癌功能。

1991年開始 p53生物效應(yīng)研究
    在一項激活p53的研究中研究人員發(fā)現(xiàn)野生型p53的表達可導致一些細胞系發(fā)生細胞周期阻滯。隨后的一些研究證實在其他的一些細胞中野生型p53的表達可導致細胞死亡。這些研究發(fā)現(xiàn)推動了凋亡研究的發(fā)展，表明調(diào)控凋亡和控制細胞增殖對于腫瘤抑制同等重要。在20世紀90年代初兩項初期的研究證實p53存在一個激活區(qū)，并且可以與特異的DNA序列相結(jié)合。p53核心區(qū)域與DNA結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)揭示了與DNA結(jié)合的p53殘基，以及腫瘤相關(guān)性突變影響這一結(jié)合的機制?，F(xiàn)在我們知道野生型p53主要是通過形成四聚體轉(zhuǎn)錄因子激活或抑制一些關(guān)鍵的靶基因從而調(diào)控細胞生長，在某些情況下抑制細胞周期，在另外一些情況下促進凋亡。一些研究還表明p53可以不通過轉(zhuǎn)錄機制促進細胞質(zhì)中的凋亡。進而越來越多的研究表明p53調(diào)控的基因在許多細胞過程例如衰老、新陳代謝、自噬、血管發(fā)生及DNA修復中都發(fā)揮著重要作用，而這些都與p53的腫瘤抑制活性相關(guān)。

1993年 p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究。
    早期研究表明在正常的無壓力的細胞中p53低水平表達，而在腫瘤中p53表達水平則較高。1993年，研究證實MDM2是p53的一個靶向轉(zhuǎn)錄因子，隨后的研究又證實MDM2是一種E3泛素連接酶可靶向并導致p53降解，從而確定了p53的的負反饋環(huán)。隨后在2001年，MDM4被證實在p53的活性調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用。除了受到MDM2對p53泛素化作用，p53也可在壓力反應(yīng)中發(fā)生許多其他的翻譯后修飾。這些修飾對p53和它的結(jié)合體的活性起著調(diào)控作用。

2000年伊始 p53研究轉(zhuǎn)入臨床
    目前對于p53的多種腫瘤抑制效應(yīng)尚有許多未知之處。例如，微環(huán)境中什么改變對TP53突變的細胞產(chǎn)生了選擇作用？在低氧和常氧交替循環(huán)時是發(fā)生了連續(xù)的或是非修復性的DNA損傷還是有活性氧簇的存在，從而影響了TP53突變細胞的存活？此外我們也尚不清楚為什么野生型p53的表達在某些細胞中導致凋亡而在另一些細胞中則引起周期阻滯，以及各種p53翻譯后修飾如何影響這一轉(zhuǎn)變。zui后，也許zui重要的是我們還不知道如何將我們對于p53的認識應(yīng)用到臨床中去。各種相關(guān)的治療策略還在不斷開發(fā)中，有一些顯示了巨大的前景。然而，有效地將p53研究轉(zhuǎn)換到臨床仍是一個新的創(chuàng)造性的領(lǐng)域。P53的研究仍將繼續(xù)下去……

來源：生物通