來自中國科學技術大學、美國賓夕法尼亞大學和南京大學的研究人員在一項新研究中揭示了腫瘤抑制因子p53在糖代謝中的作用機制，相關研究成果2月20日在線發(fā)表在學術期刊《自然細胞生物學》（（Nature Cell Biology））上。Nature Cell Biology并在同期以News and Views的形式對這一論文發(fā)表了題為“p53 guards the metabolic pathway less travelled”的長篇評論。

論文的通訊作者為中國科技大學生命科學學院的吳緬教授和美國賓西法尼亞大學醫(yī)學院的楊曉魯教授。吳緬實驗室的博士生江鵬和杜文靜是論文的*作者，目前，他們在美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院任博士后研究。該研究得到基金委生命科學部、中科院以及*的資助。

p53是迄今為止細胞中zui為重要的腫瘤抑制因子之一，它在細胞生長發(fā)育中的周期調控、DNA修復以及細胞凋亡等重要細胞過程中發(fā)揮著關鍵作用。近年來發(fā)現(xiàn)p53在細胞代謝，尤其在糖代謝中也起著重要作用。

在這篇文章中吳緬研究組和楊曉魯實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤抑制因子p53在調控磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway, PPP）中的作用機制。證明了p53可以與磷酸戊糖途徑上的*步反應的關鍵酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD）相結合，并且抑制它的活性。

在正常情況下，p53參與阻止這一途徑的進行，細胞中的葡萄糖因此被主要用于進行酵解和三羧酸循環(huán)；在p53發(fā)生突變或缺失的腫瘤細胞中，由于p53的突變使它失去與G6PD結合的能力和對G6PD的抑制，細胞中利用葡萄糖的另一代謝途徑即磷酸戊糖途徑因此加速進行，大量消耗葡萄糖，這一發(fā)現(xiàn)部分解釋了自19世紀20年代末科學家所提出的Warburg現(xiàn)象（Warburg effect）。另外，由于PPP的加速，產生大量NAPDH及戊糖（DNA的組份原料），可以滿足腫瘤細胞快速生長所需要的大量的DNA復制。

這一研究還*次提出：p53除了具有轉錄活性外，還具有催化功能，它通過與底物瞬時結合，以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低。

原文摘要：
p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase

Cancer cells consume large quantities of glucose and primarily use glycolysis for ATP production, even in the presence of adequate oxygen1, 2. This metabolic signature （aerobic glycolysis or the Warburg effect） enables cancer cells to direct glucose to biosynthesis, supporting their rapid growth and proliferation3, 4. However, both causes of the Warburg effect and its connection to biosynthesis are not well understood. Here we show that the tumour suppressor p53, the most frequently mutated gene in human tumours, inhibits the pentose phosphate pathway5 （PPP）. Through the PPP, p53 suppresses glucose consumption, NADPH production and biosynthesis. The p53 protein binds to glucose-6-phosphate dehydrogenase （G6PD）, the first and rate-limiting enzyme of the PPP, and prevents the formation of the active dimer. Tumour-associated p53 mutants lack the G6PD-inhibitory activity. Therefore, enhanced PPP glucose flux due to p53 inactivation may increase glucose consumption and direct glucose towards biosynthesis in tumour cells.

來源：生物通