生物通報(bào)道  來自中國科技大學(xué)的研究人員在新研究中，揭示了GTP酶激活蛋白ACAP4調(diào)控細(xì)胞膜動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，這一研究對(duì)于深入了解腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移信號(hào)通路及調(diào)控提供了一些重要的新線索，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月17日的《美國*院刊》（PNAS）上。
文章的通訊作者是中國科技大學(xué)的姚雪彪（Xuebiao Yao）教授，姚教授是我國**“長江學(xué)者特聘教授”，現(xiàn)任中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授、安徽細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與化學(xué)生物學(xué)省級(jí)實(shí)驗(yàn)室主任。主要從事細(xì)胞周期分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制及蛋白質(zhì)分子時(shí)空動(dòng)力學(xué)調(diào)控機(jī)制方面的研究。
ADP核糖基化因子（ARFs）是真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)的且是高度保守的GTP結(jié)合蛋白家族，是Ras超家族成員之一。從生化特性和序列相似性上，ARFs蛋白分為ARF蛋白和ARF相似蛋白。ARF6是*在細(xì)胞質(zhì)膜上發(fā)揮功能的ARF蛋白，GTP結(jié)合的ARF6調(diào)節(jié)內(nèi)吞膜的運(yùn)輸，同時(shí)調(diào)節(jié)在細(xì)胞外周的細(xì)胞骨架變化。有研究報(bào)道，ARF6與GTP或GDP結(jié)合的周期性變化是調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞侵襲的必要條件。目前對(duì)于ARF6介導(dǎo)的細(xì)胞遷移分子機(jī)制仍然知之甚少。在早前的研究中，姚雪彪課題組鑒定出了ARF6蛋白特異性的GTP酶激活蛋白ACAP4。并證實(shí)在非表皮生長因子（EGF）刺激下，ACAP4的過表達(dá)抑制ARF6被招募到膜皺褶處，但在EGF的刺激下，ACAP4與AFR6共定位于actin豐富的膜皺褶上。ACAP4是ARF介導(dǎo)的膜泡運(yùn)輸，膜-細(xì)胞骨架重排以及腫瘤細(xì)胞遷移的調(diào)控因子。然而，對(duì)于目前ACAP4調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜可塑性的分子機(jī)制仍不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)EGF磷酸化ACAP4 的N-末端BAR（Bin, Amphiphysin, and RSV161/167）結(jié)構(gòu)域Tyr34 位點(diǎn)是細(xì)胞質(zhì)膜重塑的必要條件。通過對(duì)該結(jié)構(gòu)域進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)BAR結(jié)構(gòu)域調(diào)控了膜曲率（membrane curvature）。當(dāng)受到EGF刺激時(shí)，細(xì)胞ACAP4的Tyr34位點(diǎn)磷酸化，隨后提高了ACAP4同源二聚體曲率。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)模擬磷酸化的ACAP4突變體具有脂質(zhì)結(jié)合活性，轉(zhuǎn)入模擬磷酸化的ACAP4突變體的細(xì)胞顯示成管現(xiàn)象。表達(dá)模擬磷酸化的ACAP4突變體促進(jìn)了ARF-6依賴性的細(xì)胞遷移。這些研究結(jié)果表明，在細(xì)胞遷移過程中EGF通過引起B(yǎng)AR結(jié)構(gòu)域磷酸化，控制了ACAP4與細(xì)胞膜的結(jié)合和質(zhì)膜動(dòng)力學(xué)。為解析磷酸化修飾ACAP4蛋白在不同微環(huán)境中調(diào)控腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移可塑性與動(dòng)力學(xué)提供了新的線索。新研究工作揭示了BAR結(jié)構(gòu)域*磷酸化是細(xì)胞遷移的重要調(diào)控機(jī)制，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究與干預(yù)提供了契機(jī)。             來源：生物通