Wnt信號通路決定胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜前體細(xì)胞眼內(nèi)移植的療效和成瘤性研究的新進展

3月25日，學(xué)術(shù)期刊《The Journal of Clinical Investigation》在線發(fā)表了交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)研究院分子發(fā)育生物學(xué)研究室金穎課題組與同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐國彤課題組合作完成的題為“WNT signaling determines tumorigenicity and function of ESC-derived retinal progenitors”的研究成果。論文報道了canonical Wnt信號通路通過調(diào)控Tcf7,影響Sox2和Nestin的表達(dá)水平，zui終決定胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜前體細(xì)胞眼內(nèi)移植后的療效和腫瘤形成。

視網(wǎng)膜變性疾病，是一類以光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞變性和功能喪失導(dǎo)致視功能損害為共同表現(xiàn)，以視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡為重要病理特征的致盲性眼病。據(jù)統(tǒng)計，目前世界上約有超過2千萬人患有各種視網(wǎng)膜變性類疾病，是成年人的主要致盲原因。但目前,這類疾病尚沒有有效的治療手段。雖然已有的報道證實了來自小鼠新生兒的視網(wǎng)膜前體細(xì)胞（retinal progenitor cells, RPCs）移植治療視網(wǎng)膜變性類疾病的安全性和有效性,但是來源虧缺限制了其應(yīng)用。胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ESCs）是胚胎著床前囊胚期的內(nèi)細(xì)胞團在體外特定培養(yǎng)條件下建立的細(xì)胞系,能夠分化成為各種類型的細(xì)胞,這使得它們具有巨大的研究價值,并可為臨床提供充足的細(xì)胞來源。但是,ESCs的發(fā)育性和持續(xù)的自我更新能力,也使得細(xì)胞移植的安全性特別引起人們的關(guān)注。如何將ESC在體外誘導(dǎo)分化為既能有效地修復(fù)損傷，又不具有成瘤危險的狀態(tài)是成功地應(yīng)用干細(xì)胞治療疾病所面臨的關(guān)鍵問題。

博士研究生崔璐、管圓利用視網(wǎng)膜變性小鼠模型移植實驗，結(jié)合全轉(zhuǎn)錄本芯片的檢測,發(fā)現(xiàn) canonical Wnt 通路在胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜前體細(xì)胞（ESC-RPCs）中的異常激活及在調(diào)控治療效果和腫瘤形成中的關(guān)鍵作用。他們的研究證明，在細(xì)胞移植前，應(yīng)用Wnt抑制劑處理ESC-RPC能顯著地提高移植細(xì)胞對動物視力的保護作用和減少移植細(xì)胞引起的腫瘤形成。在針對 canonical Wnt 通路對 ESC-RPCs 的分化和致瘤性的調(diào)控作用及其機制的深入研究中, 他們發(fā)現(xiàn)canonical Wnt 通路的下游Tcf7,直接調(diào)控Sox2和Nestin的表達(dá)水平從而參與調(diào)控神經(jīng)分化和腫瘤形成的過程。當(dāng)在ESC-RPCs中,沉默Tcf7 或Sox2 或Nestin都能夠有效地降低腫瘤的發(fā)生率,同時提高供體細(xì)胞的整合及宿主視功能的恢復(fù)。該研究證明Wnt-Tcf7-Sox2-Nestin信號通路在調(diào)控ESC-RPC移植后的整合和腫瘤形成中的重要作用，也為臨床上移植 ESC 來源的細(xì)胞治療視網(wǎng)膜變性類疾病和其它神經(jīng)退行性疾病奠定了重要的基石。該研究被JCI選為封面論文，并有評論文章在同期發(fā)表。

該課題獲得國家*、國家自然科學(xué)基金委及*先導(dǎo)項目的經(jīng)費資助。
 Wnt信號通路決定胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜前體細(xì)胞眼內(nèi)移植的療效和成瘤性研究的新進展