代謝異常是腫瘤的重要特征之一。近年來腫瘤代謝領域的快速發(fā)展極大地拓展了人們對代謝重編程和腫瘤發(fā)生發(fā)展的認知。關鍵的生理/病理過程，例如外界刺激、致癌信號等，通過調節(jié)代謝酶的經典功能滿足細胞的代謝需求。這些代謝酶除了它們既定的作用外，還具有支持惡性轉化的非經典功能（non-canonical function/moonlighting function）。深入了解代謝酶的非經典功能將拓寬人們對腫瘤代謝領域的理解，并揭示癌癥治療的新靶點。

近日，中國科學技術大學張華鳳課題組和高平課題組（現華南理工大學）在Nature Cancer 雜志在線發(fā)表題為ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 的最新研究成果，報道了ENO1作為RNA結合蛋白降解mRNA的機制，闡明了ENO1結合并降解鐵調蛋白（Ironregulatoryprotein 1，IRP1）基因的mRNA，從而調控細胞內鐵離子的代謝穩(wěn)態(tài)，影響鐵死亡而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，為治療肝癌相關疾病提供了潛在的新靶點。

本研究中，作者首先發(fā)現肝癌細胞中高表達的ENO1可以作為RNA結合蛋白（RNA binding protein, RBP）發(fā)揮作用，通過將ENO1調控的RNA-seq數據與發(fā)表的CLIP-Seq數據進行比對分析，并結合肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中相關基因的表達情況，作者將目光進一步鎖定在鐵調蛋白IRP1基因上。進一步研究發(fā)現ENO1蛋白結合IRP1 mRNA，并通過招募RNA降解因子CNOT6促進IRP1 mRNA的降解，結合前人關于ENO1在原核生物中降解RNA的發(fā)現，我們的研究結果揭示了ENO1功能在物種間的保守性。IRP1在線粒體鐵代謝的穩(wěn)態(tài)調控及肝臟生理功能中發(fā)揮重要作用，但是IRP1與線粒體之間的調控在腫瘤中的作用并不清楚。進一步分析線粒體內鐵代謝相關蛋白，作者發(fā)現負責將鐵從細胞質運送到線粒體內的通道蛋白Mfrn1受到IRP1的顯著上調。利用體外培養(yǎng)的腫瘤細胞以及敲除小鼠誘導的肝癌模型體系，作者進行了系列實驗，進一步證明了IRP1和Mfrn1在肝癌中作為抑癌因子發(fā)揮作用。機制分析發(fā)現，ENO1通過1RP1和Mfrn1影響過氧化脂質的累積和鐵死亡過程，從而影響腫瘤細胞增殖，揭示了肝癌細胞中ENO1/IRP1/Mfrn1調控軸與鐵死亡之間的潛在聯(lián)系。臨床病人樣本分析表明，IRP1和Mfrn1在肝癌中呈低表達趨勢，且IRP1和Mfrn1表達越低的病人其生存預后越不理想。綜上，本研究闡明了代謝酶ENO1結合并降解RNA的新功能，結合其在原核生物中降解RNA的前人發(fā)現，揭示了ENO1在RNA降解功能上的保守性；同時本研究解析了ENO1/IRP1/Mfrn1調控軸在腫瘤中的作用，揭示了腫瘤發(fā)病的新機制，為肝癌等相關疾病的治療提供了潛在新靶點。

                                模式圖：代謝酶ENO1通過發(fā)揮RNA結合功能抑制鐵死亡而促進肝癌