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江蘇菲亞生物科技有限公司

靶向“無藥可及”的癌基因

時(shí)間:2016-12-15閱讀:120
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    RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變,是zui受制藥商追捧的癌癥靶點(diǎn)之一。然而,由于突變RAS蛋白缺乏結(jié)合藥物的口袋,這一直是一個(gè)難以達(dá)到的目標(biāo)。在一項(xiàng)新研究中,研究人員鑒別出了一個(gè)靶向這一重要癌基因的新機(jī)制。

    在許多zui常見且致命的腫瘤,包括胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌中,常常可以觀察到RAS基因(HRAS, KRAS and NRAS)突變。盡管分子腫瘤學(xué)家在了解這些突變以及它們對細(xì)胞信號的影響上取得了一些重大進(jìn)展,然而在開發(fā)系統(tǒng)靶向RAS癌基因藥物方面卻進(jìn)展緩慢。這使得這一領(lǐng)域的許多人將RAS標(biāo)記為“無藥可及”的癌基因。

    一個(gè)科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)了能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號通路的*小分子。這一小分子也叫做rigosertib或ON01910.Na,其發(fā)揮蛋白質(zhì)間互作抑制劑作用,阻止了RAS與一些將細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的信號蛋白(包括RAF、PI3K及其他蛋白)結(jié)合。這一多學(xué)科研究小組完成了一些結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn),確認(rèn)了rigosertib的作用方式,還證實(shí)了這一靶向機(jī)制在治療幾種RAS驅(qū)動癌癥方面的潛力。

    這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。Rigosertib的作用機(jī)制代表了攻擊棘手RAS癌基因的一種新范式。我們當(dāng)前的焦點(diǎn)是要利用來自我們研究的信息和rigosertib,設(shè)計(jì)出新一代的小分子RAS靶向療法,我們感到非常興奮的是獲得了近期鑒別出來的一些化合物,我們認(rèn)為它們可以改善Rigosertib的一些特性。

    當(dāng)前這種藥物正在多個(gè)地方的III期臨床試驗(yàn)中用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)。

    突變的RAS癌基因被證實(shí)與30%的人類癌癥有關(guān),KRAS是其zui突出,侵襲性的成員。KRAS作為一種信號分子——一個(gè)蛋白質(zhì)開關(guān),可觸發(fā)一系列分子事件,致使細(xì)胞失控性生長和存活,促進(jìn)腫瘤形成。2015年7月,來自德國科隆大學(xué)的研究人員證實(shí),可聯(lián)合給予Chk1和MK2抑制劑來治療KRAS或BRAF突變腫瘤。

    一項(xiàng)新研究報(bào)告稱,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞利用了一種突變基因KRAS來脅迫鄰近健康組織幫助癌癥生長和擴(kuò)散。研究人員發(fā)現(xiàn),健康細(xì)胞被說服,釋放出了癌細(xì)胞自身無法分泌的一些*的生長信號,隨后癌細(xì)胞利用了它們來實(shí)現(xiàn)增殖。他們的研究闡明了癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間彼此溝通的機(jī)制,這有可能為癌癥治療開辟一些新途徑。

    2013年11月,研究人員鑒別并利用了K-Ras一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的“阿喀琉斯之踵”。這一薄弱點(diǎn)就是HHMI研究人員Kevan M. Shokat和同事們在K-Ras上新發(fā)現(xiàn)的一個(gè) “口袋”(結(jié)合位點(diǎn))。Shokat和他的研究小組設(shè)計(jì)出了一種化合物,證實(shí)它可以進(jìn)入到這一口袋里,抑制突變K-Ras的正?;钚?,但不會影響正常的蛋白。

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