Illinois大學(xué)生物工程教授SuaMyong領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，解析了關(guān)鍵蛋白復(fù)合體調(diào)節(jié)端粒的機(jī)制，文章發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）旗下的《結(jié)構(gòu)》（Structure）雜志上。該研究有望推動(dòng)抗癌藥物的篩選。
端粒是位于染色體末端起保護(hù)作用的DNA重復(fù)序列，負(fù)責(zé)保護(hù)DNA上重要的基因編碼區(qū)域不受損害，就像是鞋帶末端的金屬箍防止末端散開或磨損。研究人員針對(duì)端粒的調(diào)控蛋白進(jìn)行了研究
端粒在細(xì)胞老化和細(xì)胞死亡中很重要，隨著細(xì)胞的每一次分裂，端粒末端會(huì)逐漸損耗，細(xì)胞生物學(xué)家認(rèn)為端粒長度決定了一個(gè)細(xì)胞的壽命。但癌細(xì)胞卻不受此限制，在癌細(xì)胞中負(fù)責(zé)延伸端粒的端粒酶處于高度活躍的狀態(tài)。這也使癌細(xì)胞可以無限分裂下去，在組織和系統(tǒng)中橫行無忌。
“癌癥研究者們一直想要控制癌細(xì)胞端粒的無限延長，從而治療癌癥，” Illinois大學(xué)基因組生物學(xué)研究所的SuaMyong教授說。“現(xiàn)在許多抗癌藥物都是直接靶標(biāo)端粒，并由此抑制端粒酶的活性。而我們研究的蛋白可以直接調(diào)控端粒酶的活性。”
研究人員利用新技術(shù)實(shí)時(shí)觀察分子間的相互作用，確定了蛋白POT-1和TTP-1結(jié)合到端粒上的詳細(xì)機(jī)制。POT-1負(fù)責(zé)保護(hù)脆弱的染色體終端，以免其被誤認(rèn)為是受損的DNA區(qū)域而遭到調(diào)控蛋白攻擊。當(dāng)POT-1和TTP-1形成復(fù)合體一同起作用時(shí)，它們能夠促進(jìn)端粒酶的活性。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)POT-1單獨(dú)作用時(shí)，它會(huì)在特定位點(diǎn)與折疊的端粒DNA序列穩(wěn)定結(jié)合，然后一步步地展開端粒的折疊。而當(dāng)POT-1/TTP-1復(fù)合體結(jié)合在端粒上時(shí)，可以沿著端粒末端往前或往后自由滑動(dòng)。
“我們看到蛋白復(fù)合體并非逐步結(jié)合，呈現(xiàn)出自由滑動(dòng)的動(dòng)態(tài)，”Myong說。“POT-1似乎*喪失了原本的靜態(tài)結(jié)合活性，蛋白復(fù)合體可以自由向前或向后滑動(dòng)。我們使用多個(gè)末端長度不同的端粒DNA進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)證當(dāng)TTP-1蛋白參與進(jìn)來時(shí)POT-1與端粒的結(jié)合*改變。”
下一步研究人員準(zhǔn)備添加端粒酶，來研究POT-1/TTP-1復(fù)合體的滑動(dòng)怎樣對(duì)端粒酶活性產(chǎn)生影響。Myong推測(cè)，蛋白復(fù)合體可能使端粒酶更容易接近端粒末端并與之結(jié)合，從而促進(jìn)端粒酶延伸端粒的活性。
“POT-1/TTP-1復(fù)合體的滑動(dòng)可能提粒酶的延伸活性，我們對(duì)此非常興奮，”Myong說。“這可能使端粒酶更持久的結(jié)合端粒，很可能涉及的是直接相互作用。”研究人員希望將端粒生物學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)知識(shí)用于癌癥治療，幫助人們篩選靶標(biāo)端粒的抗癌藥物。
