同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結構與功能研究突破性進展 

3月2日，美國《科學》雜志（Science）同期發(fā)表兩篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯(lián)合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體B及2B的兩個亞型晶體結構，從而突破了以來五羥色胺受體家族結構與功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體中zui重要的一種神經遞質與激素，在中樞神經系統(tǒng)中，五羥色胺控制著認知、學習、感情、情緒等腦神經活動；在外周神經系統(tǒng)中，五羥色胺控制著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發(fā)育等生理功能。因此，五羥色胺系統(tǒng)一直是藥物研究與開發(fā)的熱點，作用于該系統(tǒng)的藥物廣泛用于抗精神分裂癥、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖癥等疾病。但是，因為五羥色胺功能復雜，受體繁多[在人體中共有4種不同的五羥色胺受體，其中3種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）]，臨床用的五羥色胺調節(jié)劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從而導致臨床用藥的失敗。五羥色胺受體與配體結合的分子機制是解決五羥色胺調節(jié)劑分子特異性的關鍵前提。但是由于五羥色胺GPCR受體是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導致其蛋白質表達、提純與結晶難度*。五羥色胺受體結構的匱乏，已抑制對五羥色胺受體的生物學理解及其藥物的。

徐華強課題組以來堅持GPCR受體結構與功能關系的研究，發(fā)展哺乳動物膜蛋白表達純化系統(tǒng)，對五羥色胺受體進行系統(tǒng)性研究，并于202年初聯(lián)手GPCR結構學Ray Stevens，共同帶領上海藥物所博士工作人員蔣軼、美國Van Andel研究所博士后馬金鳴、Scripps研究所博士生王翀及Daniel Wacker，同時攻克了五羥色胺受體B及2B的兩個亞型的激動劑復合物的晶體結構。

在此基礎上，他們與上海藥物所蔣華良課題組合作，利用計算生物學手段，對五羥色胺受體系統(tǒng)的配體識別機制進行系統(tǒng)的研究歸納，深入闡述了五羥色胺受體-配體結合的分子機制。同時，現(xiàn)有的大部分GPCR結構都是抑制劑結構，與此相反，兩個五羥色胺受體結構都是激動劑復合體結構。在結構測定的基礎上，他們又與美國北卡羅那大學（UNC - Chapel Hill）Bryan Roth合作，利用點突變及下游信號傳導的分析，詳細地揭示了五羥色胺受體亞型的信號傳導特異性。這兩項研究成果代表著五羥色胺研究領域的關鍵里程碑，因此，Science將這兩項成果作為兩篇論文同期發(fā)表。這些研究成果將會對五羥色胺系統(tǒng)的生物學發(fā)展及藥物研究具有深刻的影響，特別是對如何增強五羥色胺配體的特異性，降低其副作用有重要意義。五羥色胺B和2B的結構將對精神分裂癥、偏頭痛、肥胖癥、心臟病等重要疾病的藥物具有重要的指導價值。

同時，五羥色胺受體B及2B亞型的結構解析將對我國的醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展具有重要的實際意義。GPCR是藥物zui重要、zui成功的靶點，當前約50%的上市藥物作用于GPCR，但是在800多個成員里僅有約30個GPCR是已知藥物的靶點（約4%的GPCR），其余96%的GPCR仍待藥物。因此，GPCR的藥物前景廣闊。GPCR結構與功能研究一直是生物學與藥物的研究熱點，202年諾貝爾化學獎也授予兩位研究GPCR的科學家。由于廣闊的藥物前景，GPCR結構與功能研究已成各大制藥公司激烈競爭的領域。

針對基于GPCR藥物機遇與挑戰(zhàn)，中國科學院上海藥物研究所專門成立了受體結構與功能研究中心，202年底擬升級為中國科學院受體結構與功能重點實驗室，重點研究GPCR的結構與功能，為我國藥物的源頭創(chuàng)新提供新結構、新功能、新機制及新靶點。近兩年來，實驗室建設、人才引進和科研等方面均取得重要進展，引進徐華強作為實驗室主任，還引進了GPCR結構生物學家Ray Stevens教授，還通過中科院“百人計劃”引進兩位年輕的GPCR結構生物學家吳蓓麗和趙強。這些人才的引進，*藥物研究所受體結構生物學研究的空白，他們迅速與藥物所原有的藥物化學家、藥理學家建立良好的合作關系，在GPCR結構測定、功能研究和藥物研究等方面取得重要進展。這些成果將會對我國靶向GPCR的藥物產生重要影響。

該研究項目得到了科技部、基金委、新藥重大專項、中科院、美國Van Andel研究所及中國安利的資助。徐華強研究員和Ray Stevens研究員分別是中科院上海藥物所的專家。兩篇文章的*作者分別是王翀、蔣軼、馬金鳴及Daniel Wacker。其中來自于上海藥物所的蔣軼自200年致力于五羥色胺受體B的研究工作，發(fā)展了GPCR受體的表達、提純及結晶方法。
同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結構與功能研究突破性進展