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谷研試劑-中科院上海藥物所對(duì)BACE1關(guān)鍵區(qū)域flap區(qū)域進(jìn)行研究

2014年04月10日 09:22:40人氣:578來源:上海谷研實(shí)業(yè)有限公司

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關(guān) 鍵 詞中科院上海藥物所對(duì)BACE1關(guān)鍵區(qū)域flap區(qū)域進(jìn)行研究
【資料簡介】

中科院上海藥物所對(duì)BACE1關(guān)鍵區(qū)域flap區(qū)域進(jìn)行研究

  b-分泌酶BACE(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme )是切割淀粉樣前體蛋白APP產(chǎn)生阿爾茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-淀粉樣多肽的限速酶,是目前研究治療阿爾茨海默病藥物的重要靶標(biāo)。已有晶體結(jié)構(gòu)表明,BACE底物結(jié)合口袋巨大且柔性較大,因而造成尋找其非肽類的小分子抑制劑十分困難。如何充分考慮底物結(jié)合口袋的柔性,對(duì)設(shè)計(jì)和改造獲得抑制劑非常重要。

  中科院上海藥物研究所許葉春課題組成員測(cè)定了同一抑制劑與不同晶形條件下BACE的不同復(fù)合物結(jié)構(gòu),分析所有PDB庫中的BACE及其與抑制劑的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),并對(duì)特定晶形條件的BACE進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬,模擬其在結(jié)晶條件下構(gòu)象變化。研究結(jié)果表明,BACE活性口袋周圍的三個(gè)loop柔性很大,其中flap區(qū)域(residues 67-77)的柔性zui大。影響Flap的構(gòu)象變化可以是抑制劑的特定結(jié)合模式,例如抑制劑與Flap主鏈區(qū)域之間形成氫鍵相互作用可以使得Flap采用關(guān)閉構(gòu)象,從而覆蓋在活性口袋上;而當(dāng)沒有抑制劑結(jié)合時(shí),F(xiàn)lap可以采用關(guān)閉的構(gòu)象但在多數(shù)結(jié)構(gòu)中采用打開的構(gòu)象。不同的晶形堆積對(duì)Flap的構(gòu)象變化也有影響,例如通過分子動(dòng)力學(xué)模擬證明在P622晶形中,晶體堆積導(dǎo)致Flap的打開構(gòu)象多于閉合構(gòu)象。

  這項(xiàng)對(duì)BACE的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定、分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬系統(tǒng)的研究揭示了BACE口袋關(guān)鍵區(qū)域的柔性程度并分析導(dǎo)致其柔性的多種因素,為進(jìn)一步的BACE抑制劑的設(shè)計(jì)提供了非常重要的結(jié)構(gòu)信息。

上海谷研實(shí)業(yè)有限公司作者

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