來自中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，美國(guó)梅奧臨床癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)小分子化合物通過E-cadherin蛋白能加速重編程過程，這為提高iPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率提供了一種新策略。

    細(xì)胞重編程是指已經(jīng)分化的細(xì)胞重新獲得分化多能性的過程。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞即iPS細(xì)胞是通過向體細(xì)胞中以病毒方式導(dǎo)入外源的四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子Oct3/4，Sox2，c-Myc及Klf4而獲得，具有與胚胎干細(xì)胞（ESC）相似的形態(tài)和表觀遺傳特征，更重要的是，二者具有相似的分化能力，即分化的性。iPS細(xì)胞的出現(xiàn)使得無倫理爭(zhēng)議的病人特異性的干細(xì)胞獲得成為可能，而由病人特異性的iPS細(xì)胞分化得到的特異性前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞即可應(yīng)用在組織器官移植治療、基因治療、藥物篩選模型的建立、以及特異疾病分子機(jī)制的研究等多方面。了解重編程過程復(fù)雜的分子機(jī)制有利于開發(fā)更加安全和有效的iPS誘導(dǎo)方法。

    研究人員在已有的iPS細(xì)胞誘導(dǎo)體系的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞粘附相關(guān)分子E-cadherin蛋白在iPS形成過程中起著重要作用。E-cadherin蛋白的表達(dá)水平在細(xì)胞重編程過程的早期即開始上調(diào)；在*重編程的iPS細(xì)胞中存在著與ES細(xì)胞中相同的由E-cadherin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞連接，下調(diào)E-cadherin的表達(dá)會(huì)降低iPS形成效率，反之，過表達(dá)E-cadherin能夠促進(jìn)iPS形成效率。在重編程過程中過表達(dá)E-cadherin而得到的iPS細(xì)胞具有和ES細(xì)胞一樣的分化性。

    進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)篩選得到了兩種能夠通過促進(jìn)E-cadherin蛋白表達(dá)而提高iPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率的小分子化合物，從而提供了優(yōu)化iPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率的新策略。

    研究成果表明，Dnmt3a和Dnmt3b起源于脊椎動(dòng)物產(chǎn)生時(shí)期附近的一次基因倍增事件，但哺乳動(dòng)物Dnmt3b甲基化染色體DNA的能力顯著高于Dnmt3a以及非哺乳動(dòng)物的Dnmt3b。后續(xù)的序列比對(duì)和氨基酸突變實(shí)驗(yàn)表明，一個(gè)僅在哺乳動(dòng)物Dnmt3b中存在的單一氨基酸替換I662N決定了其較高的甲基化染色體DNA的能力。

    近期裴鋼研究組還獲得了表觀遺傳學(xué)研究方面的進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)進(jìn)化過程中的單一氨基酸替換增強(qiáng)了哺乳動(dòng)物Dnmt3b甲基化基因組DNA的能力。

    該研究組進(jìn)一步的研究提示，這個(gè)氨基酸替換顯著增強(qiáng)了Dnmt3b結(jié)合核小體DNA的能力。而且，該氨基酸替換對(duì)于Dnmt3b甲基化哺乳動(dòng)物基因組中的重復(fù)序列具有重要的作用。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物產(chǎn)生的過程中，隨著這些重復(fù)序列占基因組比例的大大提高，Dnmt3b的進(jìn)化速率也顯著高于Dnmt3a。