來自中科院上海生科院神經(jīng)所，生化與細胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了阿片受體相互功能調(diào)控的新機制，這為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略。這一研究成果公布在Cell出版社旗下的Neuron雜志上。

這項研究由中科院上海生科院神經(jīng)所張旭研究組和生化與細胞所鮑嵐研究組合作完成，這兩位科學(xué)家伉儷均在各自的領(lǐng)域獲得了杰出的成果，分別獲得過國家自然科學(xué)杰出青年基金。其他研究人員包括神經(jīng)所研究生何紹球、管吉松和生化細胞研究所研究生張振寧等。

*等阿片類藥物是目前zui有效的鎮(zhèn)痛藥，但易造成耐受和依賴等副作用。脊髓中阿片肽及其受體組成痛覺抑制性調(diào)制系統(tǒng)，其中μ阿片受體介導(dǎo)*等鎮(zhèn)痛藥的作用，δ阿片受體介導(dǎo)內(nèi)源性腦啡肽的作用。以往研究提示δ阿片受體可以與μ阿片受體形成異源多聚體，同時負向調(diào)控μ阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛功能。然而，人們對其中的機制還了解得很少。

在這篇文章中，研究人員通過一系列的實驗發(fā)現(xiàn)，阻止μ阿片受體進入δ阿片受體介導(dǎo)的受體降解途徑可以增強μ阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效力。在δ阿片受體特異性的激動劑刺激下，位于細胞膜上的δ阿片受體和μ阿片受體共同被內(nèi)吞進入細胞內(nèi)，并主要進入溶酶體進行降解。他們還發(fā)現(xiàn)μ阿片受體的*次跨膜段介導(dǎo)了其與δ阿片受體的結(jié)合，因此設(shè)計了將幫助大分子穿膜的TAT肽段連接于μ阿片受體*次跨膜段C端的干擾蛋白，用于解除脊髓痛覺傳導(dǎo)通路中兩類阿片受體間的相互作用。動物實驗表明，注射該干擾蛋白可以阻礙脊髓內(nèi)的δ阿片受體和μ阿片受體相互作用，不但提高了*的鎮(zhèn)痛效果，而且降低*的耐受作用。這些結(jié)果提示，激活δ阿片受體可以造成兩類阿片受體的共同內(nèi)吞和降解，該機制對μ阿片受體的脫敏起著很重要的調(diào)節(jié)作用。該研究結(jié)果為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略。


原文摘要：

Facilitation of -Opioid Receptor Activity by Preventing -Opioid Receptor-Mediated Codegradation

-opioid receptors （DORs） form heteromers with -opioid receptors （MORs） and negatively regulate MOR-mediated spinal analgesia. However, the underlying mechanism remains largely unclear. The present study shows that the activity of MORs can be enhanced by preventing MORs from DOR-mediated codegradation. Treatment with DOR-specific agonists led to endocytosis of both DORs and MORs. These receptors were further processed for ubiquitination and lysosomal degradation, resulting in a reduction of surface MORs. Such effects were attenuated by treatment with an interfering peptide containing the first transmembrane domain of MOR （MORTM1）, which interacted with DORs and disrupted the MOR/DOR interaction. Furthermore, the systemically applied fusion protein consisting of MORTM1 and TAT at the C terminus could disrupt the MOR/DOR interaction in the mouse spinal cord, enhance the morphine analgesia, and reduce the antinociceptive tolerance to morphine. Thus, dissociation of MORs from DORs in the cell membrane is a potential strategy to improve opioid analgesic therapies.

來源：生物通